HIPOCRECIMIENTO
Dra. Amaia Rodríguez.
Hospital Txagorritxu. Vitoria-Gasteiz
NTRODUCCIÓN
El crecimiento longitudinal es un proceso complejo determinado por factores
genéticos, modulado por factores permisivos, fundamentalmente la
nutrición, y, regulado por hormonas y factores de crecimiento; estos
últimos actúan a nivel local por un mecanismo autocrino-paracrino
siendo los más conocidos los IGF-I y II, el factor de crecimiento
de los fibroblastos (FGF), el derivado de las plaquetas (PDGF), el transformador
b (TGF-b) y las proteínas morfógenas del hueso (BMP). Además,
está regulado por diversas hormonas, principalmente la GH, el IGF-I,
las hormonas tiroideas, los esteroides sexuales y la insulina.
Es un proceso continuo pero no lineal. Se distinguen dos etapas fundamentales,
la etapa prenatal y la postnatal. La fase de mayor crecimiento se realiza
en la etapa prenatal y está influenciada por factores maternos y
placentarios, por el aporte de nutrientes, la insulina, los IGF-I y II,
y otros factores locales de crecimiento. Por el contrario, el crecimiento
postnatal está regulado principalmente por el eje GH-IGF-I en combinación
con otras hormonas, las tiroideas y los esteroides sexuales.
Durante el crecimiento postnatal se diferencian tres fases; la primera se
produce en los dos primeros años de la vida y está influenciada
en los primeros meses de vida por los mismos factores de la etapa prenatal;
a partir del final del primer año y hasta el final del crecimiento
estará regulada por el eje GH-IGF-I. En este periodo de lactante
se produce un crecimiento rápido con un incremento de la longitud
de 35-40 cm. La segunda fase se desarrolla durante la infancia y el periodo
prepuberal, se caracteriza por un crecimiento relativamente constante de
alrededor de 5 a 7 cm por año, que se ralentiza en la etapa prepuberal;
y la tercera corresponde al brote puberal con un periodo de máximo
crecimiento, de 8 a 12 cm al año dependiendo del sexo, posteriormente
se produce la desaceleración hasta el cese del crecimiento.
En los últimos 150 años se ha constatado en los países
industrializados una tendencia a un crecimiento mayor y a una maduración
más rápida con un adelanto en la edad de la menarquia. Esta
tendencia ha sido más evidente en los grupos más desfavorecidos
y con tallas más bajas. Las causas probables son la mejora en la
nutrición, en la atención sanitaria, en el nivel socioeconómico,
en la emigración del campo a la ciudad y el aumento de la exogamia.
Este tendencia no es irreversible, sino de doble sentido, por lo que es
preferible denominarla “cambio secular”; de esta manera se ha
observado que tanto la talla como la edad de la menarquia eran similares
a las actuales antes del siglo XIX. Asimismo, algunos de nuestros ancestros
habían alcanzado una talla similar a la actual hace más de
un millón de años; como ejemplo, el Homo Erectus tenía
una talla de 180 cm en el varón y de 160 cm en la mujer.
EVALUACIÓN DEL CRECIMIENTO
En la primera valoración del crecimiento debemos considerar como
elementos fundamentales:
1. La antropometría
2. La curva de crecimiento
3. La talla familiar
1. Antropometría: debe realizarse por la misma persona para disminuir
el error interobservador; además es fundamental utilizar instrumentos
adecuados –infantómetro en menores de 2 años y el estadiómetro
en los mayores de esta edad- y que la medición sea precisa con el
niño colocado de forma que los talones y la región glútea
y escapular están en contacto con el plano vertical y la cabeza en
el denominado plano de Frankfurt (plano imaginario que pasa por el suelo
de la órbita y el margen superior del orificio auditivo externo)
para disminuir el error intraobservador (error doble si consideramos que
son necesarias dos mediciones para valorar la velocidad de crecimiento).
También deben evaluarse los segmentos corporales ante la sospecha
de una displasia ósea. La valoración de la nutrición
mediante la relación peso/talla, índice nutricional e IMC
(índice de masa corporal) es importante para determinar la presencia
de enfermedades crónicas que motiven el hipocrecimiento.
2. Curva de crecimiento: la velocidad de crecimiento es el parámetro
auxológico más preciso y sensible, es fundamental no valorarla
en intervalos inferiores a seis meses y extremar el rigor en las técnicas
de medición. Se considera el percentil 10 como límite de la
normalidad, si bien debe vigilarse cuidadosamente a los niños situados
entre el percentil 10 y el 25, ya que si esta tendencia se mantiene a largo
plazo, la talla final será inferior a la inicial.
3. Talla Familiar: la genética es un factor determinante de la talla,
su herencia es multifactorial, y de su influencia (genotipo) asociada a
las condiciones ambientales (sobre todo la nutrición) se determina
el fenotipo del niño. Debemos determinar la talla diana: talla del
padre + talla de la madre/ 2+ 6.5 cm en el varón y – 6.5 cm
en la mujer (Talla media de los padres ± 6.5) y valorar si el patrón
de crecimiento es inapropiado en relación con sus antecedentes genéticos.
La talla diana permite sospechar una alteración del crecimiento cuando
las predicciones de talla definitiva se alejan de ella más de 2 DE
(± 10 cm) y con menos seguridad si la diferencia es superior a 1
DE (± 5 cm).
MADURACIÓN ÓSEA Y MÉTODOS DE PREDICCIÓN DE
TALLA ADULTA
La maduración ósea es el reflejo más fiel de la edad
biológica del niño. En ella se valora la transformación
progresiva de las maquetas inicialmente fibrosas o cartilaginosas (radiotransparentes)
de las piezas esqueléticas a tejido calcificado (radiopaco). Su relación
con otros fenómenos madurativos como la pubertad es más estrecha
que ninguna otra medida antropométrica.
Los métodos de valoración se basan en atlas de fotografías
de la mano y muñeca para las distintas edades y sexo (método
de Greulich-Pyle), o en métodos cuantitativos o numéricos
que expresan la maduración ósea en forma de puntos; de estos
los más conocidos son la escala TW2-RUS elaborada por Tanner-Whitehouse
y el método Fels desarrollado por Roche. En niños menores
de 2 años existen pocos núcleos de osificación en la
mano y es por ello preferible valorar 5 huesos del pie y tobillo izquierdo
(Rx lateral) que incluyen las epífisis distales de tibia y peroné,
el calcáneo, el cuboides y la tercera cuña.
Las limitaciones de estos métodos se basan fundamentalmente en que
se realizaron hace muchos años y en poblaciones diferentes. El atlas
de Greulich y Pyle (1959) se basó en un pequeño número
de niños estadounidenses de clase alta y al compararlo con nuestra
población produce edades óseas retrasadas en general en 4-6
meses. En el método Tanner y Whitehouse (1962, 1975, 1983) se utilizó
una muestra inglesa de clase social baja (niños de orfanatos y asilos)
y sucede lo contrario que con el anterior, ofrece edades óseas en
nuestra población avanzadas para sus estándares.
De los métodos de predicción de talla adulta los más
utilizados son el de Bayley y Pinneau que se basa en el atlas de Greulich
y Pyle y tiene 3 tablas adecuadas a la edad ósea (normal= ±
1 año con respecto a la edad cronológica; retrasada y adelantada
en más de 1 año); y el método de Tanner y Whitehouse
cuya última versión es el TW2-RUS, basado en diferentes ecuaciones
de regresión que incluyen talla actual, velocidad de crecimiento,
edad cronológica y ósea, avance en la edad ósea y edad
de la menarquia. A pesar del perfeccionamiento progresivo de estas tablas
debemos ser prudentes en la interpretación de sus resultados, la
mayoría sobrestiman la talla final. En condiciones de edad ósea
acorde a la edad cronológica los métodos TW2-RUS y el de Roche
son más precisos; cuando el adelanto o retraso de la maduración
ósea es mayor, el método de Bayley-Pinneau induce a menor
error.
La talla proyectada, que consiste en asignar la talla final que corresponda
al percentil o desviación estándar en que se encuentra el
niño, es un método menos elaborado que puede resultar útil
entre los 2 y 10 años. En situaciones patológicas (síndromes
dismórficos, displasias óseas, síndrome de Turner,
etc) es el método más adecuado basándonos en las curvas
de crecimiento específicas para cada uno de estos procesos.
MODELOS MATEMÁTICOS PARA REPRESENTAR LA CURVA DE CRECIMIENTO
El patrón de crecimiento es tan complejo que es difícil encontrar
una función relativamente simple, con pocas constantes, que permita
interpretarlo. Ninguno de los modelos utilizados expresa con precisión
todos los accidentes (primera infancia, brote puberal, etc) que se observan
en la curva de crecimiento, necesitaríamos fórmulas extremadamente
complejas y con un número elevado de parámetros.
Cuando valoramos el patrón de crecimiento de un niño debemos
compararlo con estándares obtenidos en una muestra representativa
de la población. La construcción de estos estándares
se obtiene de la distribución de frecuencias de las distintas medidas
antropométricas para cada edad y sexo. Se realizan por 3 métodos:
transversal, longitudinal puro y longitudinal mixto o semilongitudinal.
Cualquiera sirve para conocer en un momento determinado un parámetro
antropométrico; sin embargo, para analizar cambios o incrementos
(velocidad de crecimiento) debe usarse el método longitudinal.
En general se recomienda utilizar estándares de crecimiento nacionales
o locales.
Para interpretar sus resultados y asegurar si esa medida es normal se utilizan
los percentiles o las desviaciones estándar. Los primeros son de
fácil interpretación pero tienen el inconveniente de exagerar
las diferencias de los valores próximos a la media y minimizarlas
en los extremos; además no sirven para análisis estadísticos.
La desviación estándar que es superponible a los percentiles
si la distribución es normal es muy útil para el seguimiento
de un niño y para valorar si su crecimiento tiende a mejorar o empeorar.
Se calcula restando del parámetro a comparar (X) la media para su
edad y sexo o percentil 50 (X50) y dividido entre la desviación estándar
(Z=X- X50/DE). Aunque existen diferencias de criterios, inicialmente se
deben considerar patológicos a los sujetos que se alejan más
de 3DE de la media o que se sitúan más halla del percentil
1 o 99. Los niños situados entre ± 2DE y ± 3DE o entre
el percentil 1 y 3 o el 97 y 99 se encuentran en el limite y deben controlarse
cuidadosamente.
La curva de velocidad de crecimiento se considera patológica si está
por debajo del percentil 10, pero debe vigilarse cuando se mantiene entre
el percentil 10 y 25 durante largo tiempo.
TALLA BAJA IDIOPÁTICA
Se considera talla baja (TB) la que se sitúa por debajo de 2DE de
la talla media para edad y sexo (para algunos autores debe ser inferior
a –2.5DE). Talla baja idiopática (TBI) es aquella que no conocemos
su etiología, es decir, que no tiene RCIU (Pn y Tn > 2DE para
la edad gestacional), las proporciones corporales son normales, no enfermedades
crónicas , psiquiátricas, emocionales o endocrinas, y con
una pubertad normal o retrasada. Se puede clasificar según la etapa
considerada:
-Prepuberal: TB Familiar (TBF) y TB no familiar
-Puberal: TB Familiar (TBF) y TB no familiar con pubertad normal o retrasada.
Desde el punto de vista clínico resulta útil la denominación
clásica de la TBF y el Retraso Constitucional del Crecimiento y Pubertad
(RCCP) como Variantes de la Normalidad que representan un 70-80% de las
consultas por talla baja.
La talla al nacimiento está condicionada por factores prenatales
(influencia del medio intrauterino) que no tienen relación con el
genotipo del niño, este se manifestará a lo largo de los 4-18
meses de vida posnatal posicionando la longitud del niño en su canal
de crecimiento genéticamente determinado (canalización).
Entre los factores que determinan la talla debemos destacar: 1. Genéticos,
2. Nutricionales, 3. Endocrinos. Cualquiera de ellos puede ser la causa
que origine la talla baja. Entre los factores endocrinos y excluyendo el
déficit de GH de etiología conocida, se han descubierto en
los últimos años alteraciones moleculares que originan algunos
de estos cuadros de TBI; se ha postulado que las alteraciones en heterocigosis
del gen del receptor de la GH que originarían un cuadro de Insensibilidad
a la GH (similar al síndrome de Laron pero más atenuado) podrían
representar una de las etiologías más relevantes de la TBF;
otras posibles causas de TBI serían la alteración (cualitativa)
de la bioactividad de la molécula de GH, y defectos moleculares del
gen que codifica el IGF-1. La aproximación diagnóstica a estos
cuadros para valorar la indicación de un estudio molecular se realizará
en base a los siguientes parámetros:
-Gen del receptor de la GH: niveles muy bajos de GHBP (GH binding proteins)
que es el dominio extracelular de la molécula del receptor de la
GH que se ha escindido y liberado a la sangre. Además mostraran,
al igual que el síndrome de Laron, niveles de GH altos y bajos de
IGF-I e IGFBP-3
-Alteración de la bioactividad de la GH: concentraciones séricas
de GH elevadas y bajas de IGF-1; generalmente con respuesta adecuada al
tratamiento con GH exógena.
-Gen que codifica el IGF-I: el único caso descrito presentaba talla
baja, microcefalia, retraso mental, sordera neurosensorial y antecedentes
de RCIU.
Estudios realizados en TBI demuestran que el 25% tienen deficiencia primaria
de IGF
-IGF-1 muy bajas, secreción de GH normal
-Defectos moleculares en el eje GH-IGF con mutaciones/delecciones en el
gen
•Receptor de GH: Síndrome de Laron
•JAK2, STAT5b y otros componentes de la cascada de señales
de GH
•IGF-1
Revisión de los ensayos clínicos randomizados (The Cochrane
Library, volume (2) 2004)
El tratamiento con GH es eficaz en niños con TBI a corto plazo
•Mejoría de 0.7 DE en 1 año
Estudio con talla “casi” final
•Mejoría de la talla en 7.5 cm con respecto a los controles,
aunque muchas persistían con talla en –2 DE
Considerar las expectativas de talla según talla diana
Escasos efectos secundarios durante el tratamiento con GH, ninguno de ellos
grave
En la talla baja idiopática, considerada durante muchos años
como una “variante normal” del crecimiento, subyacen alteraciones
genéticas que se han estudiado únicamente en las formas más
severas. El estudio futuro de otros genes candidatos del eje GH así
como de las formas más leves de talla baja (heterocigosis) supone
uno de los desafíos más importantes para la investigación
en el campo del crecimiento
En Julio 2003 se aprobó por la FDA (Food and Drug Administration)
el uso de la hormona de crecimiento (GH) para el tratamiento de niños
con Talla Baja Idiopática
Formas más severas
Se ha demostrado que “algunos” mejoran con el tratamiento
¿por qué no tratarlos si se tratan otras enfermedades no deficitarias
en GH – Síndrome de Turner-?
Implicaciones
Alto coste: coste medio anual 18.000-20.000 $ al año El beneficio
de una mejoría en la talla adulta de 4-7 cm es desconocido
En el futuro implicaría mejorar la talla final de la población
(mayor número de población en p <3)
GEN SHOX
La región distal terminal del brazo corto del cromosoma X(P) y la
del Y(P) tienen una secuencia idéntica. Se denomina región
pseudoautosómica del brazo corto (Par1) y es el lugar donde los cromosomas
X e Y combinan su material genético durante la división meiótica.
Los genes ubicados en la Par1 escapan a la inactivación del X y,
por lo tanto, están presentes 2 copias activas de los mismos tanto
en varones como en mujeres. Se ha observado que delecciones que afectan
a la zona Par1 se asocian a talla baja. Recientemente (Rao E et al; Nature
Genet 1997, 16: 54-63) han identificado un nuevo gen en la parte distal
de la Par1 y dado que este gen contiene un homeodominio, se le ha denominado
SHOX (short stature homeobox containing gene). Se ha descrito la asociación
de la haploinsuficiencia del gen SHOX y la disminución de la talla
final en 10-12 cm; se cree que este podría ser uno de los mecanismos
de producción de talla baja en el síndrome de Turner. Las
alteraciones del gen SHOX se asocian a un limitado grupo de pacientes con
alteraciones óseas características de las discondrosteosis.
TALLA BAJA FAMILIAR: se caracteriza por
-Peso y talla normales al nacimiento
-Talla por debajo de –2DE para edad, sexo y población de referencia
-Antecedentes familiares de talla baja
-Proporciones corporales normales
-Velocidad de crecimiento normal (p >10)
-Pubertad normal
-Edad ósea normal
-Pronóstico de talla adulta semejante a talla diana
-Talla final baja
-Ausencia de enfermedad
RETRASO CONSTITUCIONAL DEL DESARROLLO
La velocidad de crecimiento puede estar disminuida durante la infancia,
pero el mayor retraso se observa en la adolescencia, coincidiendo con el
retraso en el inicio de la pubertad que suele producirse después
de los 12 años en la niña y de los 13 en el varón.
Puede existir historia familiar de menarquia tardía o de aparición
de vello corporal y pico de crecimiento también retrasado en los
varones. La edad ósea esta retrasada de forma moderada y la talla
final tiende a concordar con la talla diana, si bien en ocasiones puede
ser inferior a la esperada.Las gráficas de crecimiento correspondientes
a estos patrones se exponen en la Figura 1: Hipocrecimiento intrínseco
(TBF), Crecimiento retrasado y Crecimiento Atenuado, en el que ambas situaciones
se asocian.
TRASTORNOS PRIMARIOS DEL CRECIMIENTO
Representan diferentes patologías en las que el crecimiento se ve
afectado desde etapas muy tempranas de la vida, por lo que con frecuencia
se manifiestan al nacimiento.
En ellos se incluyen:
1.Displasias Óseas
??? Acondroplasia, hipocondroplasia ...
2.Enfermedades Metabólicas
Mucopolisacaridosis, glucogenosis, fenilcetonuria...
3.Anomalías Genéticas (Síndromes)
Turner, Noonan, Down, Prader-Willi, Seckel...
4.Retraso del Crecimiento Intrauterino
??? Idiopático
??? Secundario: drogas, infecciones...
DISPLASIAS OSEAS
El retraso de la talla en las displasias óseas que afectan a los
huesos tubulares y a la columna vertebral es desproporcionado. Existen 2
grandes grupos que se diferencian por la localización del acortamiento,
ya sea en las extremidades (característico de la acondroplasia) o
en el tronco (displasia espóndiloepifisaria). Por este motivo es
imprescindible en la talla baja desproporcionada la estimación de
los segmentos corporales y la valoración del índice segmento
superior/segmento inferior que en el niño normal será de 1,
estará aumentado en el enanismo de miembros cortos (acondroplasia)
y disminuido en el enanismo de tronco corto (displasia espóndiloepifisaria).
Debe realizarse una exploración radiológica completa que incluya
cráneo, columna vertebral, pelvis y extremidades, incluidos manos
y pies. Asimismo deben buscarse otras anomalías asociadas que orienten
el diagnóstico (cabello fino, cataratas, escleróticas azules,
fisura palatina, polidactilia, fracturas múltiples...). En los últimos
años se han caracterizado numerosos genes responsables de estos cuadros.
Como ejemplo, las mutaciones del gen del receptor 3 del factor de crecimiento
de los fibroblastos (FGFR3) son las responsables de la displasia tanatofórica,
la acondroplasia y la hipocondroplasia. Debemos realizar un diagnóstico
exacto de la displasia ósea, y orientar a la familia mediante el
consejo genético. El tratamiento se dirigirá a la talla baja,
a la corrección de las deformidades axiales y al manejo de las anomalías
asociadas. Para ello se utiliza la elongación quirúrgica de
las extremidades con el objetivo de mejorar la función del aparato
locomotor y de obtener una talla lo más aceptable posible. Como ejemplo,
en la acondroplasia cuya talla final media es de 1.25 cm, se precisa una
elongación de 30-36 cm para conseguir una estatura aceptable. Se
aconseja realizarla entre los 9 y los 15 años, periodo en el que
disminuye el número de complicaciones.
ANOMALIAS METABÓLICAS
Diversas anomalías metabólicas como las mucopolisacaridosis,
las glucogenosis o la fenilcetonuria cursan con retraso del crecimiento.
Estas enfermedades exhiben características clínicas específicas
(cara tosca, organomegalia, etc) que orientan el diagnóstico. El
tratamiento debe ser precoz de forma que evitemos los efectos negativos
en el crecimiento y, sobre todo, en el desarrollo psicomotor.
ANOMALIAS GENETICAS
Muchos cuadros genéticos afectan el crecimiento. Uno de los más
frecuentes es el síndrome de Turner, que afecta a 1/2500 nacidos
vivos. Puede manifestarse al nacimiento con retraso del crecimiento intrauterino
asociado a estigmas físicos característicos del síndrome
como cuello alado, implantación baja del cabello, cúbito valgo,
coartación de aorta y alteraciones renales. Sin embargo, puede ser
poco manifiesto siendo la única característica apreciable
la talla baja; por este motivo debe realizarse un cariotipo a toda niña
con baja estatura.
SÍNDROME DE TURNER
üLa característica clínica más frecuente es la
Talla Baja
üLa etiología pudiera originarse en la haploinsuficiencia del
gen SHOX
üAunque no son deficitarias en GH, algunos estudios muestran valores
por debajo de lo normal de GH e IGF-1
üLa segunda característica clínica es la ausencia de
pubertad
üEl tratamiento con GH produce una normalización de la talla
final en la mayoría de ellas (J Clin Endocrinol Metab 88: 1119-1125,
2003)
-Talla final alcanzada a la edad de 15.8 ± 0.9 años
-Talla final de 162.9 ± 6.1 cm (-0.7DE ±1)
-Inicio del tratamiento con estrógenos después de un mínimo
de 4 años con GH y a una edad de 12.7 ±?0.7 años
El síndrome de Noonan que afecta primordialmente a varones, se asemeja
fenotípicamente al síndrome de Turner con cuello alado, pezones
pequeños y separados, cúbito valgo, implantación baja
del cabello, alteraciones renales, etc. Le diferencian el cariotipo que
es normal en este cuadro (46XX o 46XY, mujer-varón ), la cardiopatía
congénita que asocian es la estenosis de la válvula pulmonar,
la talla que puede ser baja o normal y el retraso mental.
SÍNDROME DE NOONAN: tiene una herencia autosómica dominante
y se caracteriza por:
-Talla Baja
-Facies peculiar
-Defectos cardiacos congénitos
Estenosis pulmonar y Cardiomiopatía hipertrófica
-Deformidades torácicas
-Diatésis hemorrágica
-Criptorquidia en el varón
Fenotípicamente recuerda al síndrome de Turner, le diferencia
la facies peculiar y la coagulopatía. Se desconoce la causa de la
talla baja. Se han observado anomalías frecuentes en la secreción
de GH en pacientes con síndrome de Noonan y talla baja (Clinical
Endocrinology 54: 53-59, 2001): 9/17 presentan una concentración
media nocturna de GH inferior a la normal e IGF-1 media en –0.4DE.
Los ensayos terapeúticos con GH a corto plazo muestran resultados
similares a los observados en el síndrome de Turner
Otros cuadros genéticos que también cursan con retraso del
crecimiento intrauterino exhiben características fenotípicas
especiales como el síndrome de Seckel con rostro de pájaro,
y el síndrome de Silver Russell. Los criterios mayores para el diagnóstico
del síndrome de Silver Russell son: la talla baja, la longitud pequeña
al nacimiento (SGA), el desarrollo sexual alterado en diferentes grados
(hipogonadismo) y la asimetría. Los criterios menores: la pseudohidrocefalia,
la forma triangular de la cara, la forma de la boca en V invertida, las
manchas café con leche, la clinodactilia y sindactilia.
RETRASO DEL CRECIMIENTO INTRAUTERINO (RCIU)
Los recién nacidos con un crecimiento restringido o limitado se agrupan
bajo el término genérico de retraso del crecimiento intrauterino
(RCIU) que engloba a los niños con bajo peso o longitud para la edad
gestacional. Engloba un grupo amplio y heterogéneo cuya etiología
se asocia a factores genéticos (1/3) y ambientales (2/3); sin embargo
la causa se desconoce en el 40% de estos niños.
La sospecha prenatal de una RCIU se basa en: antecedentes de bajo peso al
nacimiento o pretérmino, antecedentes de enfermedad renal, HTA (>140/90)
a las 34 semanas, tabaquismo, hemorragias durante el embarazo, ganancia
ponderal durante la gestación insuficiente, falta de aumento del
perímetro abdominal y de la altura del fundus uterino.
Debido a la dificultad en determinar si hubo o no retraso del crecimiento
intrauterino (RCIU) que implica auxología fetal antenatal (VC prenatal
disminuida) es preferible referirse a este grupo de niños como SGA
(short small for gestational age) o pequeños para la edad gestacional,
que no es sinónimo de RCIU. Este grupo de niños presenta una
longitud y/o peso al nacimiento inferior al de la población de referencia
(en –2 DE). Representan el 20 % de la Talla Baja. La etiología
es compleja y multifactorial, influyen en su desarrollo factores fetales,
maternos, placentarios y genéticos. Es un grupo heterogéneo,
algunos presentan rasgos dismórficos, y es importante investigar
la etiología para poder orientar el consejo genético. Debemos
descartar alteraciones durante la gestación como preeclampsia, tabaco,
drogas, etc, así como infecciones congénitas (TORCH) y anomalías
cromosómicas.
Los niños y adultos SGA presentan un riesgo aumentado de tener diabetes
mellitus tipo 2, resistencia a la insulina, hipertensión, hiperlipidemia
e incremento del riesgo cardiovascular; es decir, de padecer un síndrome
metabólico.
El patrón de crecimiento de los SGA es peculiar: en la mayoría
de ellos (87%) se produce una aceleración postnatal del crecimiento,
con una talla dentro de percentiles normales (percentil superior al 3) a
la edad de 2 años; la talla final de los niños con crecimiento
recuperador se sitúan –0.7DE y en los que no recuperaron en
–1.7DE. A los 18 años el 9.9% tienen talla baja. Solo una minoría,
el 5%, continúan con el crecimiento recuperador en la niñez.
Los factores de buen pronóstico de crecimiento recuperador son la
longitud mayor al nacimiento y la talla media parental más alta.
Un número significativo de SGA son pretérminos, en ellos el
crecimiento recuperador se produce más tarde (a los 6 y 12 meses
tienen una menor proporción de crecimiento recuperador) pero a los
2 años el porcentaje de niños con talla en ± 2 DE es
similar a los término.
El estudio del eje GH-IGF-I muestra en el periodo neonatal niveles más
altos de GH que los controles y niveles de IGF-I e IGF-II e insulina más
bajos (posible indicador de insuficiencia placentaria), que en la mayoría
se normaliza en los primeros días de vida. Durante la niñez
se ha observado que más de la mitad de estos niños tienen
picos de GH tras estímulo farmacológico inferior a 10 ng/ml
y/o una secreción media de GH inferior a los controles; los valores
de IGF-I se encuentran en rango normal pero en la mayoría de ellos
(80%) por debajo del percentil 50, lo que pudiera significar una insuficiencia
en GH y/o IGF-I. Esta “insuficiencia” no implica una mejor respuesta
al tratamiento con GH y no son necesarios los test de provocación
ni los estudios de secreción fisiológica de GH para su indicación
terapéutica. Si se aconseja el estudio de IGF-I e IGFBP-3 antes de
iniciar el tratamiento. También se han observado alteraciones sutiles
en el eje tiroideo y adrenal (valores más altos de TSH y cortisol
en los SGA sin crecimiento recuperador) que pueden influir en el crecimiento
postnatal de estos niños.
Otros problemas que asocian estos niños son el perímetro craneal
disminuido y los trastornos del aprendizaje y déficit de atención;
asimismo tienen una baja autoestima. El tratamiento con GH parece mejorar
tanto la atención como la autoestima, aunque no tiene efecto sobre
el rendimiento escolar.
En los ensayos clínicos randomizados, los niños tratados con
GH muestran una aceleración de la velocidad de crecimiento durante
el primer año, que continua en menor grado en el segundo y tercer
año, al suspender el tratamiento se produce una desaceleración
del crecimiento, conservando sin embargo la mayor parte del crecimiento
recuperado. En el momento actual se recomienda el tratamiento con GH a partir
de los 4 años. La respuesta al tratamiento es muy variable y esta
variabilidad se atribuye a la dosis de GH, a la talla media parental, y
al peso y edad al inicio de tratamiento. Todos excepto la edad se correlacionan
positivamente con la mejor respuesta al tratamiento con GH. Se ha comprobado
que la ganancia de talla es superior (2.2 DE versus 1.1 DE) si el inicio
del tratamiento con GH es precoz (7 años versus 12.7 años).
Cuando se inicia el tratamiento en la pubertad se recomiendan dosis altas
de GH. En relación al efecto que la GH tiene en la composición
corporal, se ha observado una normalización del IMC en 5 años
de tratamiento (IMC previo en –1.3DE) que se produce a expensas de
un incremento en el músculo con disminución del tejido adiposo.
Además mejora los niveles de colesterol total y LDL y normaliza la
tensión arterial. A corto plazo incrementa la resistencia a la insulina,
aunque el efecto es reversible al suspender el tratamiento.
En el momento actual se ha autorizado el tratamiento con GH en los RCIU
que cumplen los siguientes criterios de inclusión:
1.Longitud y/o Peso al nacimiento < 2 DE (Tablas de P. Delgado Beltrán)
2.Edad superior a 4 años
3.VC en el último año inferior al p50
4.Talla actual < 2,5 DE (Fundación Orbegozo)
5.Talla menor de -1 DE ajustada a la talla parental
DÉFICIT DE HORMONA DE CRECIMIENTO
El déficit de hormona de crecimiento (GH) puede cursar de forma aislada
o asociado a otras deficiencias hormonales. Su etiología puede ser
congénita o adquirida. Su prevalencia oscila entre 1:4.000 y 1:10.000
en menores de 15 años. Su etiología abarca un amplio número
de entidades; sin embargo, el hipopituitarismo idiopático o de causa
desconocida es la forma más común. Las características
de este cuadro son retraso importante de la talla, velocidad de crecimiento
deficiente y retraso en la maduración ósea. Con frecuencia
existen antecedentes obstétricos de parto distócico. Hoy en
día, con la introducción de técnicas de imagen (TAC
o RMN) en el diagnóstico, muchos de estos casos idiopáticos
se han convertido en secundarios (síndromes genéticos de deficiencia
de GH., síndromes de deficiencia del receptor de la GH- síndrome
de Laron-, infecciones prenatales, síndromes con anomalías
de la línea media, síndromes con anomalías hipotálamo-cerebrales
como el S. de Prader-Willi, alteraciones cromosómicas, disgenesia
hipofisaria, traumatismos craneales, radioterapia, etc.) o asociados a malformaciones
del sistema nervioso central (anencefalia, displasia septo-óptica
o síndrome de Morsier y anomalías de la línea media
como el incisivo central único, labio leporino, anoftalmia o microftalmia,
etc.). De estas entidades comentaremos las más prominentes:
1. Disgenesia Hipofisaria: la ausencia congénita de hipófisis
de herencia autosómica recesiva provoca un panhipopituitarismo completo
y grave con hipoplasia de las glándulas periféricas (suprarrenales,
tiroides y gónadas). Estos recién nacidos presentan hipoglucemias
severas, convulsiones, cianosis y micropene; si no se tratan con celeridad
fallecen durante el periodo neonatal. También asocian neurohipófisis
ectópica y ausencia de tallo hipofisario.
2.Alteraciones de la secreción, estructura o metabolismo de la GH:
1)Déficit de GHRH o de su receptor (descrita una mutación
sin sentido); 2)Anomalías de los genes Pit-1 (deficiencia de GH,
prolactina y en ocasiones de TSH) y Prop-1 (déficit de GH, PRL, TSH,
FSH y LH); 3)Hormona de crecimiento biológicamente inactiva, con
valores normales de GH y muy disminuidos de IGF-I, con respuesta positiva
al tratamiento con GH exógena que les diferencia del síndrome
de Laron; 4)Disfunción neurosecretora de GH, que se caracteriza por
respuesta normal de GH a estímulos farmacológicos (GH >
10 ng/ml) pero con déficit secretor a lo largo de 24 horas (media
< 3.2 ng/ml); 5)Crecimiento sin GH, existen pruebas de hipercrecimiento
con deficiencia de GH, postulándose la existencia de un factor de
crecimiento independiente, también se ha observado este cuadro en
niños intervenidos de craneofaringioma; 6)Síndrome de GH invisible,
se han descrito 4 casos de varones no obesos con crecimiento normal a pesar
de la imposibilidad de detectar GH en plasma.
Con el desarrollo de la biología molecular, en un 5-30% de los retrasos
graves del crecimiento etiquetados como idiopáticos se han identificado
alteraciones genéticas. Por otra parte, la deficiencia de GH puede
asociarse a los síndromes genéticos previamente mencionados.
Tres grupos podemos considerar en la deficiencia hereditaria de GH :
1. Deficiencia Aislada de GH, 2-. Deficiencia Hipofisaria Múltiple
y 3-.la asociada otros síndromes genéticos.
La insuficiencia aislada de GH tipo IA presenta un retraso armónico
muy acentuado y de aparición temprana. El fenotipo es característico
con desproporción craneofacial, frente amplia y cara pequeña
con puente nasal chato y apilamiento dental. Es característico el
aumento de la grasa troncular y las manos y pies muy pequeños con
voz aflautada. La hipoglucemia es frecuente y aparece precozmente. El déficit
de GH es completo, y la respuesta al tratamiento con GH exógena es
buena inicialmente, pero después de seis meses a un año es
bloqueada por la aparición de anticuerpos anti-GH (frecuente pero
no constante). La deficiencia aislada de GH de tipo IB presenta un retraso
menos severo de la talla, los niveles de GH en respuesta a estímulos
son bajos, pero la hormona no está ausente. En el tipo II (IGHD-II)
de transmisión dominante siempre hay un progenitor afectado. La deficiencia
tipo III se transmite ligada al cromosoma X, no se han encontrado en estos
pacientes alteraciones del gen de la GH; la concentración plasmática
de GH está disminuida pero no ausente; en algunas familias con esta
alteración se han descrito asociaciones con la hipogammaglobulinemia
o el retraso mental.
CRITERIOS DIAGNOSTICADOS DE DEFICIENCIA / INSENSIBILIDAD A LA GH
Criterios Generales: Comunes a las distintas formas clínicas
-Talla baja < -2DE, habitualmente < -3DE
-Velocidad de crecimiento disminuida < -1DE
-Edad ósea retrasada al menos 1 año (habitualmente 2 o más)
-Niveles disminuidos de IGF-I, IGFBP-3 y ALS que se incrementan tras tratamiento
con GH
-Niveles aumentados de IGFBP-1 e IGFBP-2 que disminuyen tras tratamiento
con GH
-Ausencia de otra patología responsable del hipocrecimiento
Criterios Específicos
-Deficiencia de GH completa: respuesta de GH a 2 test de estimulación
< 3-5 ng/ml
-Insuficiencia de GH:
-Deficiencia Parcial: respuesta de GH a 2 test de estimulación <
10 ng/ml y en, al menos uno de ellos < 3-5 ng/ml
-Disfunción Neurosecretora: respuesta de GH en al menos un test de
estimulación > 10 ng/ml y secreción espontánea de
GH disminuida, con niveles medios de GH o concentración integrada/24
horas < 3 ng/ml
-GH biológicamente inactiva: respuesta de GH a los tests de estimulación
normal, secreción espontánea de GH normal o aumentada y demostración
molecular
-Insensibilidad a la GH: talla < -3DE, niveles basales de GH normales
o elevados (siempre >4 ng/ml), niveles muy disminuidos de IGF-I, IGFBP-3
y ALS, ausencia de respuesta de IGF-I e IGFBP-3 al test de generación
de IGF-1 y niveles de GHBP muy disminuidos o ausentes.
INSENSIBILIDAD A LA GH:
Descrita por Laron en 1966. En Ecuador se encuentra un tercio de la población
mundial afecta. Este grupo presenta una mutación ss E6-C180 común
en el gen del receptor de GH (hGHRG) localizado en la porción proximal
del brazo corto del cromosoma 5 (5p13 1-12) . Sin embargo, se han publicado
más de 30 mutaciones puntuales que afectan a diferentes regiones
del receptor, presentando este cuadro una gran heterogeneidad genética.
El fenotipo es ya reconocible en el recién nacido, que presenta un
peso y talla normal, pero con dismorfia facial. El crecimiento se altera
de forma profunda en los primeros meses de la vida produciendo el déficit
estatural más severo de los provocados por endocrinopatías,
ubicando a estos pacientes entre –4 y –11.5 DE. La dismorfia
craneofacial está determinada por una disminución de las dimensiones
longitudinales de la cara que producen la falsa impresión de macrocefalia
(en ocasiones son etiquetados de hidrocefalia). resentan cabello escaso
y frágil, frente prominente, puente nasal deprimido, y facies y mandíbula
pequeña. Asocian asimismo hipotrofia muscular y obesidad (98% de
los adultos); también es frecuente la hipoglucemia que puede ocasionar
episodios convulsivos.
El tratamiento con GH exógena es ineficaz. Responden al tratamiento
con IGF-I biosintética (rhIGF-1), pero no existe la certeza de que
este tratamiento conduzca a una talla final normal, ya que estos individuos
no disponen de un receptor de GH funcional en lugares tan importantes como
la placa epifisaria. Este tratamiento tampoco está exento de riesgos,
y su infusión puede provocar hipoglucemias.
USOS NO CONVENCIONALES DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO
Actualmente el uso de GH biosintética está autorizado, además
del déficit de GH del niño y del adulto, en:
-Síndrome de Turner
-Insuficiencia Renal Crónica
-RCIU
En USA se ha autorizado recientemente en la Talla Baja Idiopática
severa.
Se han realizado ensayos terapéuticos con GH en diversos cuadros
de hipocrecimiento (hipocondroplasia, raquitismo hipofosfatémico,
osteogénesis imperfecta, síndrome de Down, artritis reumatoide,
síndrome de Noonan, síndrome de Prader-Willi, etc.) con resultados
dispares. En la mayoría de esta entidades la velocidad de crecimiento
aumenta significativamente durante el primer año de tratamiento con
avances variables en la maduración ósea; sin embargo serán
necesarios ensayos longitudinales hasta alcanzar la talla definitiva para
valorar la eficacia de este tratamiento en la estatura final deestos pacientes.