Pubertad normal y sus variantes.
Dra. Amaia Vela
Endocrinología Infantil. Hospital de Cruces
Resumen:
Se define pubertad precoz a la aparición de los caracteres sexuales
secundarios antes de los ocho años en la niña y de los nueve
en el niño. La pubertad precoz central (PPC) es dependiente de GnRH,
por lo que presenta niveles elevados tanto de gonadotropinas como de esteroides
sexuales. El orden de aparición de los caracteres sexuales secundarios
es igual que en la pubertad fisiológica. Se produce un aumento en
la velocidad de crecimiento con avance en la edad ósea. La RNM puede
mostrar la presencia o no (idiopática) de patología orgánica.
La pubertad precoz periférica (PPP) es independiente de GnRH, por
lo que presenta niveles elevados de esteroides sexuales con inhibición
de las gonadotropinas. Habrá que hacer diferentes estudios de imagen
y hormonales para llegar al diagnóstico. En el caso de PPC el tratamiento
son los análogos de GnRH que inhiben la liberación de las
gonadotropinas y hacen regresar la maduración gonadal. El vello púbico
se modifica poco. La velocidad de crecimiento se reduce con disminución
de la maduración ósea lo que mejora la talla final. No hay
efectos secundarios demostrados a largo plazo. La mayoría de los
autores recomiendan mantener el tratamiento hasta los 12 años de
edad ósea. La menarquia aparece a los 6-18 meses tras suspender el
tratamiento. En pubertades tempranas no hay mejoría de la talla final
con el tratamiento. En la PPP el tratamiento y el seguimiento van a ser
diferentes dependiendo la etiología de la misma. Una PPP puede ser
el desencadenante de una pubertad precoz central denominándose pubertad
precoz mixta.
El diagnóstico diferencial de pubertad precoz hay que realizarlo
con la telarquia intermitente, que es la aparición de tejido glandular
pero sin avance en la edad ósea ni aumento de la velocidad de crecimiento
y que suele regresar de forma espontánea. Ante un sangrado vaginal
sin ningún otro signo de pubertad, en principio, hay que descartar
otras causas como lesiones de rascado en pequeñas y vaginitis en
niñas más mayores.
La pubarquia precoz idiopática se produce por una activación
temprana de la corteza suprarrenal. No suele haber avance en la edad ósea
y el comienzo puberal suele ser normal. Hay que hacer el diagnóstico
diferencial con la hiperplasia suprarrenal congénita.
La causa más frecuente de pubertad retrasada es el retraso constitucional
de crecimiento y desarrollo, habiendo en un gran porcentaje antecedentes
familiares del mismo.
La ginecomastia es la aparición de tejido glandular en el varón.
Hay tres momentos en que la ginecomastia es fisiológica: neonatal,
puberal y senil. Una ginecomastia de más de 5 cm no suele regresar
y puede ser susceptible de estudio y tratamiento quirúrgico. Una
ginecomastia prepuberal siempre es patológica y susceptible de estudio.
PUBERTAD PRECOZ
La pubertad es el periodo de transición entre la infancia y la edad
adulta durante el cual tienen lugar cambios hormonales y físicos
hasta alcanzar la fertilidad. El inicio de la pubertad se produce por la
liberación hipotalámica de Hormona Liberadora de Gonadotropinas
(GnRH) tras un proceso complejo.
Existe una tendencia secular de adelanto en el comienzo de la pubertad.
Son muchas las causas que pueden estar provocando este adelanto puberal
pero el estado nutricional actual parece jugar un papel muy importante.
La malnutrición provoca retraso puberal mientras que una obesidad
moderada provoca un avance en el desarrollo puberal, aunque existen otros
factores como los genéticos, que juegan un papel fundamental1.
En Estados Unidos desde 1998 el concepto de pubertad precoz es el comienzo
de la pubertad antes de los siete años en niñas caucásicas
y de los 6 años en niñas afroamericanas2. En Europa, a pesar
de esta tendencia secular, se define pubertad precoz a la aparición
de los caracteres sexuales secundarios antes de los 8 años en niñas
y de los 9 en niños3. Existe además el concepto de pubertad
adelantada o temprana que es el comienzo de la pubertad alrededor de los
8 años en niñas y de los 9 en niños. Está dentro
de la normalidad pero hay que tener en cuenta que en ocasiones la evolución
es rápida.
El primer signo de inicio puberal en el niño es el aumento del tamaño
testicular por encima de 3 ml (4 ml), mientras que en niñas es la
aparición de botón mamario que puede ser unilateral durante
varios meses. En ambos sexos se acompaña de un rápido crecimiento
estatural, un avance de la maduración ósea así como
importantes cambios en la función psicológica.
La pubertad precoz es más frecuente en niñas con una relación
20/1 respecto a los niños y a menudo es familiar. Es importante conocer
que la causa en la mayoría de las niñas es idiopática
mientras que en los niños suele ser secundaria a un proceso orgánico.
La aparición de una pubertad precoz puede tener consecuencias tanto
físicas como psicológicas, de ahí la importancia de
un diagnóstico y tratamiento precoces.
Etiología:
Las causas de pubertad precoz se pueden dividir en dos grandes grupos: las
dependientes de las gonadotropinas (Pubertad Precoz Central) y las independientes
de gonadotropinas (Pubertad Precoz Periférica). En ocasiones, la
pubertad precoz periférica si persiste lo suficiente puede activar
el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal y provocar una Pubertad Precoz
Mixta.
Son múltiples las causas que pueden provocar pubertad precoz (tabla
1 y tabla 2).
Pubertad Precoz Central: Los cambios físicos son los mismos que en
una pubertad normal y siempre isosexual. En las niñas es idiopática
en el 90% aunque este porcentaje está disminuyendo desde la aparición
de la resonancia nuclear magnética (R.N.M.), mientras que en niños
son idiopáticas menos de la mitad por lo que la realización
de R.N.M. es mandatoria. La Pubertad Precoz Central secundaria resulta de
lesiones en el Sistema Nervioso Central por diferentes causas. No se sabe
el mecanismo exacto pero parece que se produce por activación prematura
del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal aunque las lesiones no estén
en el área hipotalámica. Hay que hacer mención de los
hamartomas del Tuber Cinereum que son lesiones congénitas cuya primera
y única manifestación puede ser la presencia de Pubertad Precoz
Central. La irradiación del SNC a dosis moderadas (20-50 Gy) se ha
asociado a Pubertad Precoz4. Los niños que han recibido radioterapia
requieren una evaluación cuidadosa debido a que puede asociarse un
déficit de GH a la pubertad precoz, que dificulta el diagnóstico.
Pubertad Precoz Periférica
En esta situación la secreción de esteroides sexuales es autónoma
e independiente de los pulsos GnRH hipotalámicos con niveles elevados
de esteroides y supresión de las gonadotropinas. Pueden ser iso o
heterosexual y cada patología tiene características especiales
que permiten su diagnóstico (tabla
2).
Es importante hacer el diagnóstico diferencial de pubertad precoz
con diferentes cuadro que pueden permanecer estables, regresar o progresar
hacia una pubertad precoz verdadera.
Telarquia intermitente: Es la aparición de tejido glandular mamario
antes de los 8 años. La mayoría de las veces es transitoria.
No se acompaña de avance en la maduración ósea ni aumento
en la velocidad de crecimiento. La presencia de disruptores hormonales en
el medio ambiente, la ingesta de carne de animales alimentados con estrógenos
o quistes foliculares benignos pueden ser la causa.
Pubarquia precoz aislada: Es la aparición de vello púbico
antes de los 8 años en niñas y de los 9 en niños. Puede
haber una discreta aceleración de la maduración ósea
y del ritmo de crecimiento de forma momentánea para después
seguir una evolución normal. Ocasionalmente se acompaña de
acné o transpiración de tipo adulto.
Menarquia precoz aislada: Son anecdótico en la literatura los casos
de menarquia secundarios a pubertad precoz sin presencia de telarquia. El
diagnóstico se hace por exclusión de otras causas de sangrado
que sí son frecuentes, como lesiones de rascado en niñas pequeñas
y vaginitis en niñas más mayores (tabla
3).
Diagnóstico de la Pubertad Precoz
La anamnesis debe ser lo más completa posible. Es importante conocer
la existencia o no de problemas obstétricos, desarrollo psicomotor,
toma de medicaciones y la existencia de pubertades tempranas en la familia.
La velocidad de crecimiento es fundamental. La exploración de los
caracteres sexuales secundarios se realizará para determinar el estadio
puberal (según Tanner) y la normalidad de las diferentes estructuras
y observación de la impregnación estrogénica en la
vagina femenina. Se determinará la presencia de acné, distribución
de vello, presencia de manchas cutáneas…etc.
Exámenes complementarios:
Edad ósea: Si la edad ósea no está adelantada respecto
de la cronológica hace pensar que no hay una carga hormonal importante
aunque si el tiempo de evolución es corto la edad ósea puede
que no esté avanzada. Se debe repetir cada 6-12 meses según
la evolución para ver la rapidez del proceso.
Analítica hormonal:
Se analizarán los niveles de gonadotrofinas y su respuesta al test
de LHRH. Una respuesta de gonadotrofinas de LH mayor que FSH (aumento de
la relación LH/FSH superior a 0,6 en niñas y 3,6 en niños)
es diagnóstico de inicio puberal. Los niveles de estradiol y testosterona
son menos sensibles con los métodos que actualmente disponemos. Niveles
elevados de esteroides sexuales con gonadotrofinas inhibidas habla a favor
de una pubertad periférica.
Resonancia Nuclear Magnética: Es la mejor técnica para visualizar
el área hipotálamo-hipofisaria y consideramos que debe realizarse
en todos los casos de Pubertad Precoz Central.
Ecografía abdomino-pélvica: Permite la determinación
del tamaño ovárico, la presencia de folículos o quistes
y el tamaño uterino.
Citología vaginal: Permite la detección de los cambios del
epitelio vaginal tras la impregnación estrogénica. De forma
más cómoda para la paciente se puede determinar dicha estrogenización
mediante citología vesical con la presencia de células vesicales
del trígono vesical (epitelio poliestratificado) en la recogida de
una micción espontánea.
TRATAMIENTO
El tratamiento de pubertad precoz periférica debe ser etiológico:
hidrocortisona en la hiperplasia suprarrenal congénita, quirúrgico
en tumores, ketokonazol, testolactona en la testotoxicosis entre otros.
Los agonistas de GnRH (aGnRH) son el tratamiento actual de la pubertad precoz
central. La base para su utilización proviene de estudios que demostraron
que la secreción pulsátil de GnRH induce la secreción
de gonadotropinas hipofisarias mientras que la secreción continua
de GnRH era capaz de inhibirla5. El efecto es mediado por una mayor afinidad
del análogo por el receptor de GnRH que por el péptido natural
y por su resistencia a la degradación enzimática, lo que permite
su acumulación hipofisaria6. Inicialmente hay un primer periodo de
hipersecreción de gonadotrofinas, seguida de desensibilización
y supresión de su secreción.
Preparados y posología:
Aunque existen agonistas de acción corta, las formulaciones depot
o de liberación lenta son las que se usan en la práctica clínica.
Estas formulaciones de liberación lenta están formadas por
microcápsulas de polímeros unidos al agonista que liberan
el péptido de forma progresiva durante varias semanas. A las 4 semanas
de la administración se consiguen concentraciones estables del agonista
que es una condición indispensable para conseguir el efecto deseado.
En nuestro país los dos preparados de liberación lenta son
la triptorelina (Decapeptyl®, Gonapeptyl® depot) y la leuprorelina
(Procrin®) que se administran cada 28 días vía intramuscular
o subcutánea en el caso de Gonapeptyl®.
Aunque hay profesionales que por razones prácticas usan una ampolla
completa (3,75 mg) si el peso es mayor de 20 Kg y media ampolla (1,875 mg)
si es menor de 20 Kg las concentraciones séricas adecuadas para suprimir
la secreción de gonadotropinas se consiguen en la mayoría
de los casos con una inyección mensual de 60 mg/kg. de triptorelina
y 90 mg/kg. de leuprolerina.
Es importante tener en cuenta que, como se ha mencionado anteriormente,
los agonistas presentan un efecto estimulante inicial sobre las gonadotropinas,
que puede traducirse clínicamente como un pequeño sangrado
vaginal a las dos semanas de la primera dosis. No es clínicamente
relevante pero puede crear ansiedad tanto en la niña tratada como
en la familia. Con el fin de minimizar dicho efecto estimulante se puede
usar Acetato de Ciproterona (Androcur®) dos semana antes y dos semanas
después de la primera inyección a dosis de 50 mg (1 comprimido)
cada 12 horas. Hay que informar siempre de la posibilidad de sangrado para
evitar una ansiedad innecesaria.
Indicaciones de tratamiento con análogos:
Para el tratamiento con análogos de GnRH habrá que valorar
tanto criterios clínicos-auxológicos como psicológico-conductuales.
Existe una clara indicación de tratamiento en edades por debajo de
los siete años en niñas y de los 8 en niños. En estos
casos generalmente son pubertades rápidas y no hay posibilidad de
que el niño tenga suficiente maduración psíquica para
poder afrontar esta situación.
Cuando el inicio de la pubertad se produce entre los 7-9 años en
niñas y 8-10 años en niños habrá que individualizar
el caso, sobre todo valorando la situación psicosocial de la paciente
y familia. En estos casos tendremos en cuenta otros parámetros como
la maduración ósea, la predicción de talla final, la
rapidez de la progresión puberal…. Todos estos datos se expondrán
claramente a la familia que participará en la decisión de
tratamiento en estos pacientes.
Los niños pequeños para la edad gestacional que no han hecho
“catch-up” tienen mal pronóstico de talla y aunque no
hay datos parece razonable que pueden beneficiarse del tratamiento debido
a que suelen presentar pubertad rápida que impide un buen estirón
puberal. Aparece aquí el concepto de “pubertad precoz-temprana
rápidamente progresiva” en la que el tratamiento puede ser
beneficioso frente a “pubertad precoz-temprana lentamente progresiva”
en la que el tratamiento no supondría ningún beneficio sobre
la talla final.
La existencia de una lesión orgánica apoyaría la indicación
de tratamiento ya que generalmente son pubertades rápidamente progresivas.
Seguimiento:
El seguimiento requiere una valoración conjunta de los diferentes
parámetros clínicos, auxológicos, hormonales, radiológicos
y ecográficos. A efectos prácticos el buen resultado del tratamiento
se objetiva fundamentalmente mediante la observación de la regresión
de los caracteres secundarios. Dicho resultado se puede confirmar mediante
ecografía y análisis pero no son estrictamente necesarios.
La valoración de la maduración ósea es fundamental.
Los controles deben ser trimestrales/cuatrimestrales, controlando en cada
visita talla, peso y el grado de desarrollo puberal. Semestral/anualmente
habrá que valorar la maduración ósea y la velocidad
de crecimiento.
Efectos a corto plazo del tratamiento:
Con el tratamiento de análogos de GnRH se produce una involución
de los caracteres sexuales secundarios en mayor o menor medida dependiendo
de la evolución previa. Hay una disminución de la telarquia
en niñas y del tamaño testicular en niños y en menor
medida disminución del vello pubiano.
Durante la pubertad los esteroides sexuales, GH e IGF-I actúan sinérgicamente
provocando el estirón puberal. El tratamiento con análogos
provoca una decelaración de la velocidad de crecimiento y de la maduración
ósea, retornando en la mayoría de los casos a velocidad de
crecimiento prepuberal. Sin embargo existe un pequeño porcentaje
en los que disminuye la velocidad de crecimiento por debajo de lo normal,
comprometiendo su talla adulta7. Este hecho hay que tenerlo en cuenta a
la hora de iniciar o no el tratamiento.
Efectos a largo plazo:
No hay uniformidad en la respuesta y en las niñas aparece la menarquia
entre los 6 y 18 meses tras suspender el tratamiento.
Aunque los diferentes trabajos publicados sobre la talla final son difícilmente
comparables entre sí por diferente tiempo de inicio y duración
del tratamiento, dosis…etc. es claro el beneficio en la talla adulta9,10
sobre todo en pubertades precoces francas.
En cuanto al beneficio del tratamiento con aGnRH en la talla final en los
casos de pubertad temprana, la mayoría de los trabajos disponibles
indican que no hay ningún beneficio e incluso se objetiva una discreta
pérdida de talla11,12.
Duración del tratamiento:
Se considera ideal suspender el tratamiento cuando la edad ósea alcance
los 11-12 años en niñas y 12-13 años en niños
para que puedan realizar un nuevo estirón puberal tras suspender
el tratamiento13.
Efectos secundarios:
A los 15 días de la 1º dosis se puede producir un sangrado menstrual
generalmente transitorio debido a un efecto agonista inicial. A pesar de
lo que se creía no hay un aumento de obesidad con el tratamiento,
ni disminución de la mineralización ósea, ni irregularidades
menstruales14.
No hay muchos datos sobre la influencia del tratamiento a largo plazo sobre
la fertilidad y problemas obstétricos futuros, pero no parece haber
consecuencias negativas a este respecto15.
Con lo anteriormente expuesto, queda claro que, en aquellos casos de pubertad
precoz en los que existan criterios claros de tratamiento, los análogos
de GnRH son eficaces y seguros a las dosis indicadas; aunque se necesitan
más datos sobre la influencia del tratamiento sobre la fertilidad
de los pacientes.
PUBARQUIA PRECOZ
Se define pubarquia precoz a la aparición de vello púbico
antes de los 8 años en la niña y de los nueve años
en el niño en ausencia de otros signos de actividad gonadal (aumento
de tamaño testicular en el niño y de telarquia en la niña).
Es mucho más frecuente en niñas.
Se produce por una maduración temprana de la zona reticular de la
corteza suprarrenal. La causa por la que se produce una maduración
temprana todavía se desconoce. La secreción de andrógenos
suprarrenales se encuentra aumentada para la edad (la DHEA-S es el parámetro
más sensible para valorar este mayor grado de actividad) . Además
de la aparición del vello púbico puede acompañarse
de acné, vello axilar y transpiración de tipo adulto pero
no otros signos de virilización.
Hay que realizar una anamnesis exhaustiva sobre la posible toma de medicamentos
de forma local o general, historia familiar de pubarquia precoz, exploración
física minuciosa para detectar otros signos de hiperandrogenismo.
Para el diagnóstico diferencial hay que tener en cuenta que no suele
producirse un aumento de la velocidad de crecimiento por lo menos de forma
mantenida, ni un aumento importante de la maduración ósea.
Para llegar al diagnóstico las exploraciones complementarias que
deberemos realizar son fundamentalmente Edad ósea y analítica
hormonal (17 OHP, Testosterona, DHEA-s).
El diagnóstico diferencial hay que realizarlo fundamentalmente con
dos patologías:
pubarquia irritativa: el vello se localiza fundamentalmente en labios mayores
y no hay aumento de ninguno de los andrógenos suprarrenal (DHEA-s).
Se produce fundamentalmente en niñas que han presentado de forma
frecuente dermatitis del pañal.
Hiperplasia suprarrenal de comienzo tardío (no clásica): Es
una enfermedad autosómica recesiva debido a deficiencia parcial de
diferentes enzimas de las cuales la más frecuente es la 21 hidroxilasa.
Generalmente hay un aumento de la velocidad de crecimiento, de la maduración
ósea y otros signos como el acné, aumento de traspiración
tipo adulto y clitoromegalia dependiendo del grado de hiperandrogenismo,
pueden estar presentes. Analíticamente la alteración más
frecuente además del aumento de DHEA-s es el aumento de testosterona
y 17 OHP.
RETRASO CONSTITUCIONAL DE CRECIMIENTO Y DESARROLLO
Se define retraso puberal a la ausencia de caracteres sexuales secundarios
a los 13 años en las niñas y de los 14 años en los
niños. También a la ausencia de maduración puberal
completa tras cinco años del inicio de desarrollo puberal aunque
este se haya producido a una edad normal.
Son muchas las causas que pueden provocar un retraso puberal (tabla
4) pero es el retraso constitucional de crecimiento y de la pubertad
el más frecuente.
Afecta principalmente a varones.
Hay antecedentes familiares en un 60-90%, siendo lo más frecuente
la existencia del retraso en los padres en el caso de varones y en las madres
en el caso de las niñas.
Las características principales son una ausencia de caracteres sexuales
secundarios, una talla más baja relativa a su talla familiar, un
retraso en la edad ósea superior a dos años respecto de la
cronológica en ausencia de enfermedades crónicas u otras enfermedades
endocrinas.
Dado que presentan una velocidad de crecimiento prepuberal, la diferencia
de talla con sus coetáneos que se encuentran en pleno estirón
puberal aumenta y suele ser este el principal motivo de consulta. Pero no
solo la talla, sino la ausencia de caracteres sexuales secundarios puede
provocar la afectación psicológica del niño.
En caso de importante afectación psicológica estaría
indicado el tratamiento con esteroides sexuales durante 3-6 meses por dos
razones: por una parte para demostrar al paciente que se van a producir
cambios de forma segura con el comienzo de la pubertad y por otra parte
porque el tratamiento con esteroides sexuales de forma puntual ejerce de
estímulo que hace poner en funcionamiento la cascada de la pubertad.
La respuesta a dicho tratamiento cuando se trata verdaderamente de un retraso
puberal y no otras causas de talla baja es francamente espectacular.
GINECOMASTIA
Es la aparición de tejido glandular en el varón.
Generalmente se produce por un desequilibrio hormonal entre los estrógenos
que estimulan el desarrollo mamario y los andrógenos que lo inhiben.
Existen tres periodos en la vida en que la ginecomastia es fisiológica:
la ginecomastia neonatal, puberal y senil. Una ginecomastia en un niño
prepuberal siempre es patológica.
Ginecomastia puberal:
La ginecomastia puberal es la más frecuente. Aparece generalmente
en estadios medios de la pubertad (III-IV) y puede ser uni o bilateral.
El tejido palpable es móvil y no está adherido a piel ni planos
profundos. No existe secreción de ningún tipo y suele ser
dolorosa incluso al roce de la ropa. La fisiopatología no está
del todo aclarada pero parece que se produce por el paso de andrógenos
a estrógenos (por aromatización) cuando los niveles de andrógenos
no son muy altos como para compensarlo. Es transitoria y generalmente desaparece
en uno o dos años.
Especial mención merece la ginecomastia superior a 5 cm o maduración
grado III-IV (macromastia puberal). Generalmente no remite de forma espontánea
y necesita tratamiento quirúrgico. Además necesita estudio
debido a que es más frecuente que sea la expresión de una
ginecomastia patológica. Por lo anteriormente expuesto todos los
niños aún en estadíos medios de la pubertad que presenten
ginecomastia de estas características deberían ser enviados
para estudio.
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Tabla1. Causas de Pubertad Precoz Central
Idiopática
Esporádica
Familiar
Tumores intracraneales
Hipotalámicos
Hamartomas
Disgerminomas
Craneofaringioma
Otros
Cerebro/cerebelo
Glándula pineal
Malformaciones del Sistema Nervioso Central
Hidrocefalia
Microcefalia
Craneosinostosis
Postinfecciosas
Meningitis
Encefalitis
Infiltrativas
Neurofibromatosis
Esclerosis Tuberosa
Traumáticas. Radioterapia
Hipotiroidismo
Tabla 2.Causas de Pubertad Precoz Periférica
Mujeres:
Administración exógena de estrógenos
Tumores ováricos
De la granulosa
De la teca
Teratomas
Disgerminomas
Quistes ováricos
Hiperplasia suprarrenal congénita (heterosexual)
Tumores suprarrenales
Feminizantes
Masculinizantes (heterosexual)
Síndrome de McCune-Albright
Varones:
1.Adminsitración exógena de andrógenos
2. Tumores testiculares (células de Leidig)
3.Hiperplasia suprarrenal
4. Tumores suprarrenales
masculinizantes
feminizantes (heterosexual)
5. Tumores productores de gonadotropina coriónica
Hepatoblastoma
Coriocarcinoma
6. Testotoxicosis
7. Síndrome de Mc Albright
Tabla 3. Causas de sangrado vaginal
1. Cuerpos extraños
2. Traumatismos
3. Tumores vaginales o cervicales
4. Vaginitis
Infecciosa
Alérgica
Oxiuros
Tabla 4. Causas de retraso puberal
1. Retraso constitucional de crecimiento y desarrollo
2. Enfermedades crónicas
3. Hipogonadismo primario
4. Hipogonadismo secundario
5. Hipogonadismo terciario
...................................................................................................................................