Actitud ante el niño con infección recurrente: introducción a las inmunodeficiencias primarias.
J.M. García Martínez
Sección de Alergia e Inmunología. Servicio de Pediatría.
Hospital de Cruces. Baracaldo
Todos los niños sufren infecciones recurrentes en la etapa de preescolar,
y el diagnóstico es clínico en muchas ocasiones, basado en
signos y síntomas no específicos de infección, por
lo que habrá que incluir en el diagnóstico diferencial procesos
presumible o posiblemente infecciosos (aftas, diarrea crónica, artritis...).
Para abordar estos pacientes se empezará como siempre por la ANAMNESIS
y EXPLORACION FÍSICA.
En la ANAMNESIS habrá que valorar:
*Edad: el lactante mayor y el preescolar pueden tener más de 12-15
infecciones anuales, principalmente de vías respiratorias superiores,
siendo habitual 7 u 8, y disminuyendo a partir de los 5-6 años.
*Factores ambientales: El primer año de escolarización o los
hermanos mayores se asocian a exposición recurrente a gérmenes
(sobre todo virus) frente a los que el niño padecerá infecciones
con mayor expresivisad clínica que cuando en años posteriores
ya esté inmunizado frente a los mismos. El tabaquismo pasivo aumenta
la morbilidad respiratoria, la lactancia materna protegería sobre
todo de las infecciones gastrointestinales.
*Los antecedentes familiares (infecciones recurrentes o atípicas,
muertes infantiles precoces, autoinmunidad o cáncer) podrán
dar claves diagnósticas en ocasiones.
*Los GÉRMENES identificados pueden dar pistas. Pseudomona aeruginosa
o S.Aureus en el aparato respiratorio sugieren fibrosis quística,
determinadas características son muy típicas de Inmunodeficiencia
(infecciones respiratorias recurrentes o de curso tórpido por piógenos,
infecciones por oportunistas o víricas graves, infecciones por gérmenes
vacunales vivos, gérmenes que aparecen en localización no
habitual, gérmenes “exóticos “ como Ureaplasma
Urealiticum en artritis, infecciones importantes en diferentes órganos
o sistemas).
*Localización de las infecciones:
I. VIAS RESPIRATORIAS ALTAS:
Son frecuentes en niños sanos las infecciones de vías respiratorias
altas (rinitis y faringoamigdalitis), y las otitis medias agudas (que pueden
generar secuelas).
Si las otitis recurrentes superan 6 a 8 al año o persisten, o frente
a sinusitis recurrentes o crónicas hay que buscar alguna causa común
(hipertrofia adenoidea o adenoamigdalar, rinitis alérgica), de lo
contrario se deben descartar otros procesos (fibrosis quística, inmunodeficiencia
de anticuerpos, disquinesia ciliar) o malformaciones locales.
II. VIAS RESPIRATORIAS INFERIORES: La RX simple de tórax puede sugerir
cuadros diferentes según sus características (normal, infiltrado
o atelectasia persistente o recurrente, de localización fija o variable).
Los infiltrados y atelectasias persistentes de localización fija
orientarán hacia problemas locales, la localización variable
habla a favor de problemas sistémicos, PERO NO SIEMPRE ES ASI.
Los procesos (“neumonias”) persistentes/recurrentes de vías
respiratoria bajas se pueden deber a:
Anomalías congénitas: Malformación adenomatoidea quística,
secuestros, enfisema lobar…
Anomalías adquiridas: Aspiraciones (reflujo gastroesofágico,
fístula traqueoesofágica), cuerpo extraño, compresión
extrínseca (adenopatías…).
Defensa local alterada:
Postinfecciosa (adenovirus, sarampión...)
Fibrosis quística, disquinesia ciliar, déficit de a1antitrpsina
Asma, aspergillosis broncopulmonar alérgica
Inmunodeficiencia (primaria o secundaria.)
III. DIGESTIVO: Valorar procesos que pueden ser infecciosos:
Gingivoestomatitis/aftas: Neutropenia crónica o cíclica, enfermedad
granulomatosa crónica, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn,
sistémicas (LES)
Enfermedad periodontal, muguet en mayores de 6-12 meses: Inmunodeficiencia
de linfocitos T, déficits nutricionales.
Diarrea intratable, malabsorción, G. Lamblia, Criptosporidium: Innmunodeficiencia
combinada grave, VIH, fibrosis quística, inmunodeficiencia de anticuerpos
(déficit de IgA o hipogammaglobulinemia)
IV. PIEL: Cualquier lesión cutánea puede impetiginizarse por rascado. Esto es frecuente en la dermatitis atópica, siendo la sobreinfección una causa frecuente de mal curso de la enfermedad; a su vez una dermatitis grave, atípica y/o sobreinfectada puede presentarse en la enfermedad de Wiskott-Aldrich y en el síndrome de hiper IgE . Candidiasis crónica (oral y ungueal) se da en la Candidiasis mucocutánea crónica, abscesos repetidos en la Enfermedad granulomatosa crónica, abscesos fríos en el síndrome de Hiper IgE, eczema seborroide intenso/atípico o eritrodermia en la Inmunodeficiencia Combinada severa y en la Histiocitosis de células de Langerhans, y cicatrización lenta de heridas en los Déficits de adhesión leucocitaria..
V. Las infecciones URINARIAS recurrentes obligan a descartar malformaciones a dicho nivel, y raramente una inmunodeficiencia (enfermedad granulomatosa crónica) puede dar cuadros obstructivos e infecciosos de vías urinarias.
VI. Infecciones OSTEOARTICULARES se suelen presentar por extensión
desde piel, y su repetición o el aislamiento de gérmenes no
habituales en esta localización obligan a descartar Inmunodeficiencias
(de anticuerpos, combinadas, enfermedad granulomatosa crónica, déficits
de complemento).
VII. MENINGITIS recurrentes: el contexto clínico y los gérmenes
identificados son orientadores.
*Puede haber problemas locales:
Fistulas postraumáticas de LCR (neumococo).
Extensión de infecciones ORL: (neumococo, haemophilus influenzae
y brahamanella catharralis).
Quistes epidermoides (bacilos gram negativos), válvulas ventriculoperitoneales
infectadas ( Staphilococcus epidermidis).
*Cuadros de MENINGITIS y/o SEPSIS recurrentes se dan en las Inmunodeficiencias:
De anticuerpos (Neumococo, Haemophilus),
De complemento (Neisserias).
De fagocito (S.aureus, gram negativos, Aspergillus).
*Asplenia típicamente se asocia a bacteriemias recurrentes por neumococo (y haemophilus).
Las sepsis pueden darse tanto en defectos de anticuerpos como de complemento y de fagocito, y además pueden verse favorecidas en determinados contextos clínico (anemia de células falciformes….)
EXPLORACIÓN FÍSICA: el estado nutricional adecuado descarta
en gran medida patologìa relevante, la ausencia de tejido linforide
sugiere inmunodeficiencia, determinados rasgos fenotípicos (facies,
eczema, albinismo, teleangiectasias, microcefalia, crecimiento no armónico,
ataxia...) apuntan a diagnosticos específicos.
Tras la evaluación inicial con anamnesis y exploración se
intentará describir al niño como:
I. NORMAL: Criterios de normalidad: determinadas infecciones (de vías
altas, otitis medias, amigdalitis de repetición, gastroenteritis
agudas, diarrea crónica inespecífica, ritmo intestinal “rápido”
asociado a lactancia materna, eczema e impétigo de curso normal,
asma leve/sibilancias), gérmenes habituales. Los pacientes mantienen
un buen estado general entre los episodios y el desarrollo somático
es globalmente adecuado.
Actitud: Rx de tórax (control de neumonía para confirmar normalidad
entre episodios), de senos/cavuum, y estudio de asma (alergológico
y funcional respiratorio)… o NADA, y tratamiento del asma y rinitis
alérgica, antibióticos durante las infecciones si procede,
valorar cirugía ORL… o NADA.
II. Potencialmente PATOLÓGICO: Descartar patología respìratoria
subyacente en presencia de rinorrea persistente/sinusitis, neumonías
(2 en un año o más de 2 sin límite), infiltrados persistentes,
asma grave o que se sobreinfecta con facilidad. También obligan a
profundizar la presencia de diarrea recurrente o crónica con repercusión
pondoestatural, la presencia de infecciones graves (sobre todo si recurren
en la misma o diferente localización) o por oportunistas, antecedentes
familiares sospechosos. Además son datos de sospecha cualquier combinación
de los anteriores, hallazgos fenotípicos asociados, así como
la ausencia de tejido linfoide.
Actitud diagnóstica:
*Estudios microbiológicos (cultivos, serologías teniendo en
cuenta que no tienen valor en las inmunodeficiencias de anticuerpos).
*Estudios básicos: Hematimetría, bioquímica plasmática
con evaluación nutricional, test de sudor, serología de enfermedad
celíaca, inmunoglobulinas GAME, RX tórax, senos, cavuum.
*Estudios dirigidos según el órgano afectado:
RX de cráneo/TAC/RNM (infecciones de SNC),
Determinación de puerta de entrada e investigación de sistémicas
(osteoarticulares).
Investigación coproparasitaria, digestión de principios inmediatos,
hidrógeno espirado, PCR/sangre en heces, biopsia intestinal... en
el caso de problemas digestivos relevantes.
Si los problemas son respiratorios estudio de asma (alergológico
y funcional respiratorio), Rx tórax en inspiración/espiración,
pHmetría gastroesofágica, gammagrafía, TAC torácico,
broncoscopia, lavado broncoalveolar, biopsia...
*Estudio de inmunodeficiencia: a la vez que todo lo anterior, y con un alto
índice de sospecha se deben investigar las inmunodeficiencias.
¿QUÉ SON LAS INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS?
Son enfermedades congénitas en las que los mecanismos efectores inmunes
están disminuidos, por lo que la capacidad de eliminación
de microorganismos está reducida y la susceptibilidad a las infecciones
está aumentada. Dichos mecanismos efectores son además anómalos
por lo que también hay en estos pacientes susceptibilidad aumentada
a los procesos alérgicos, autoinmunes y oncológicos.
¿POR QUÉ ES IMPORTANTE EL CONOCIMIENTO DE LAS IDP?
Como grupo no son infrecuentes. En nuestro medio en su conjunto pueden ser
tan frecuentes como la fibrosis quística.
El diagnóstico precoz es posible y relativamente asequible, siendo
sin embargo frecuente un retraso diagnóstico considerable (media
de 2.7 años en nuestro medio, con rango de 0 a 25 años!!!),
lo que empeora notablemente el pronóstico, teniendo en cuenta de
que disponemos medios terapeúticos francamente eficaces e incluso
curativos (antibióticos para tratamiento o profilaxis, gammaglobulina
intravenosa, trasplante de progenitores hematopoyéticos) además
de las posibilidades que cada día se abren en numerosos campos (uso
de citoquinas, reemplazamiento de enzimas , terapia génica...). Por
ejemplo, la realización del Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos
en los tres primeros meses de vida en Inmunodeficiencia Combinada Grave
mejora el pronóstico notablemente, sin embargo la edad media de diagnóstico
de esta entidad es de 11 meses.
¿CUÁNDO SOSPECHAR INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS?
Signos constantes: ALGUNO de los siguientes:
Infecciones recurrentes: Otitis, sinusitis, neumonias
Gérmenes no habituales
Respuesta terapeútica pobre/infecciones graves
Signos frecuentes:
Retraso pondoestatural/diarrea prolongada
Infecciones por oportunistas/complicaciones vacunales (BCG, virus vivos)
Diarrea crónica/malabsorción
Abscesos (cutáneos recurrentes o internos)
Enfermedades autoinmunes
Signos ocasionales (pero muy sugestivos si se presentan):
Fiebre mantenida
Caída tardía de cordón.
Artritis/artralgias.
Estomatitis/periodontitis
Adenopatías/ausencia de tejido linfoide.
Hepatoesplenomegalia
Neoplasias (sobre todo linfoides)
Rasgos fenotípicos peculiares.
También se deben valorar datos negativos potencialmente engañosos:
ausencia de signos inflamatorios (déficit de adhesión leucocitaria),
microorganismos poco accesibles o de patogenicidad dudosa, infecciones mixtas,
serologías negativas en los defectos de anticuerpos (a partir de
los 5-8 meses). Y se tendrán en cuenta los antecedentes familiares
(infecciones recurrentes o graves, etc..., de muertes infantiles, consanguinidad).
A medida que se van conociendo mejor estas enfermedades, a partir del análisis
del defecto funcional inmune y del genético, se encuentran cada vez
con más frecuencia cuadros clínicos atípicos que no
corresponden a las descripciones clásicas (“de libro”):
Es por ello imprescindible un alto índice de sospecha de inmunodeficiencia.
CLASIFICACION DE LAS IDP: Clínica según los tipos de inmunodeficiencia.
No describiremos aquí todas las inmunodeficiencias primarias de un
modo pormenorizado. Se recomienda consultar la bibliografía.
|
ID de anticuerpos |
ID combinada |
ID de fagocitos |
ID de complemento |
Inicio |
5-6-meses |
Desde el nacimiento |
Cualquier edad |
Cualquier edad |
Infecciones |
Respiratorias |
Respiratorias |
Respiratorias |
Respiratorias |
Gérmenes |
Bacterias |
Bacterias |
Bacterias |
Encapsulados |
Tejido linfoide |
Normal o disminuido |
Disminuido |
Normal |
Normal |
PATRONES de PRESENTACION CLINICA DE INMUNOEFICIENCIAS PRIMARIAS. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL.
Infecciones recurrentes ORL y de vías respiratorias bajas
Déficit de anticuerpos (aislados, combinados o ID complejas)
Déficit de complemento (C3, Factor D, Factor I)
DD: Niño sano (guardería…)
Fibrosis quística, disquinesia ciliar, déficit de a1antitripsina
Malformaciones/cuerpo extraño.
Asma/alergia/RGE, hipertrofia adenoamigdalar
Retraso pondoestatural/diarrea intratable/infección oportunista
(hongos, Pn Carinii, bacterias intracelulares, virus).
Inmunodeficiencia combinada o de linfocitos T
DD: VIH/CMV/rubéola congénita
Cáncer, quimioterapia, TMO/TPH, inmunosupresión
Malabsorción, enfermedad crónica
Infecciones cutáneas recurrentes o profundas por gérmenes
piógenos/hongos:
Deficiencia de fagocitosis
DD: Problemas locales (osteomielitis, neumonías, abscesos, aftas...)
Infecciones por gérmenes específicos:
Neisserias: Déficit de complemento (C5 a C9)
DD: Problemas locales (SNC).
Neumococo: asplenia, deficiencia de IRAK4…
Virus de Ebstein Barr: Síndrome linfoproliferativo ligado a X (enfermedad de Duncan).
Micobacterias atípicas/BCG generalizada/salmonella/virus: Defecto de la vía IFNg/IL12-23/receptores/STAT1.
Encefalitis por Virus de Herpes Simple: mutaciones en UNC93B1 y TLR3.
Alteraciones fenotípicas asociadas
Ataxia, teleangiectasias
Cardiopatía, fenotipo, hipocalcemia
Eczema, trombocitopenia
Sensibilidad lumínica, albinismo parcial, caida tardía del
cordón y cicatrización lenta de heridas, microcefalia, dismorfia,
alteraciones de la dentición, alteraciones óseas, eritrodermia
neonatal, procesos autoinmunes y linfoproliferativos...
6. Alteraciones analíticas: linfopenia, neutropenia o neutrofilia,
eosinofilia, trombocitopenia (y plaquetas de tamaño anómalo),
hipocalcemia, ácido úrico disminuido o indetectable….
La lista de alteraciones fenotípicas asociadas a Inmunodeficiencia es interminable y existen numerosos síndromes complejos con mayor o menor grado de inmunodeficiencia asociada.
PAUTA DIAGNOSTICA DE ESTUDIO DE INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA:
Siempre ANAMNESIS (descartar inmunosupresión o inmunodeficiencia
secundaria) Y EXPLORACION FISICA DETALLADAS.
Nivel 0:
Exploraciones generales:
Hematimetría, con contaje manual de leucocitos y comprobación
cuidadosa de cifras absolutas (neutropenia o neutrofilia, linfopenia, eosinofilia…)
Bioquímica (Ca, ácido úrico, enzimas hepáticos...)
RX/imagen (dirigidos). La ausencia de tejido adenoideo en cavuum o de timo
(difícil de valorar en RX simple) sugieren inmunodeficiencia primaria.
IgGAME, comparar con cifras normales para la edad y el laboratorio.
Descartar ID secundaria (VIH, CMV…). Las serologías pueden
ser falsamente negativas si hay defecto de anticuerpos, se debe intentar
obtener gérmenes (cultivos, PCR de virus…)
Determinaciones dirigidas a diagnóstico diferencial (fibrosis quística,
malabsorción, RGE, CE bronquial, problemas locales...)
Nivel 1:
1. Estudio de anticuerpos:
Repetir Ig GAME
Anticuerpos antitétanos (mayores de 5-6 meses)
Anticuerpos antirrubeola IgG (mayores de 12-15 meses vacunados)
Anticuerpos naturales (isohemaglutininas anti ABO, ac. Forsmann...)
Anticuerpos antineumococo y control tras vacuna polisacárida (Neumo23):
normal x2
Subclases de IgG
Estudio de poblaciones linfocitarias (protocolo básico):
CD3 (linfos T totales), CD3+4+ (linfos T helper), CD3+8+ (linfos T citotóxicos),
CD19 (linfos B), CD16/56 (NK)
Comparar con valores normales para la edad y valorar cifras absolutas y
porcentuales.
Complemento: C3, C4, CH50.
Nivel 2:
Capacidad oxidativa del neutrófilo (burst test)
Cuantificación de otros factores de complemento y de actividad de
las vías alternativa y de las lectinas
Poblaciones linfocitarias (protocolo extenso):
Cadena gammacomún (CD132), CD40 ligando (CD154) en linfocitos T estimulados/CD40
en linfocitos B, HLA II (DR), HLA I (?2 microglogulina), TCR ???, ?CD45RA/45RO,
CD18/11, CD15s...
Cultivos linfocitarios:
Estimulación con mitógenos (PHA, ConA)
Medición de captación de timidina H3+
Estudios especiales:
Cariotipo estandar, con MTX, FISH
PTH
Biopsia (intestinal, ganglio...), médula ósea
Nivel 3:
Cultivos linfocitarios:
Estimulación con mitógenos (PWM, PMA/ionoCa), anticuerpos
monoclonales (anti CD3, anti CD28), antígenos
Adición de IL2 u otras citoquinas
Medición de marcadores de activación, IL o Ig en sobrenadante
Citoquinas intracelulares (IL2, IFNg, IL4...)
IL12/IL12R?/IFNgR
Proteinas (ZAP 70, Jak3, TAP1/2…)
Estudios genéticos (btk, Rag1/2, IFNgR, ATM, WASP...)
El estudio deberá ser secuencial, y a medida que se avanza tendrá que ser más dirigido. De todos modos no se trata de un esquema rígido, y según la sospecha se podrán “saltar” pasos. Por ejemplo, a un recién nacido con fenotipo peculiar, interrupción de arco aórtico e hipocalcemia se le practicará directamente un FISH (Hibridación in situ de fluorescencia) para detectar deleción 2n 22q.11 sin necesidad de estudiar complemento.
En resumen: En la práctica, un alto índice de sospecha y la consiguiente realización de unas cuantas exploraciones complementarias sencillas, (hematimetría, Ig GAME, test de sudor..) revisando cuidadosamente los resultados permite detectar con relativa facilidad la mayoría de las inmunodeficiencias. No obstante, a pesar de la normalidad de las determinaciones anteriores, si por la clínica presente se mantiene la sospecha de inmunodeficiencia se deberá controlar al paciente y repetir determinadas exploraciones (inmunoglobulinas…) o avanzar en el estudio a pesar de la normalidad de las determinaciones básicas (estudio de anticuerpos…)
BIBLIOGRAFÍA
de Vries E. for the Clinical Working Party of the European Society for Immunodeficiencies
(ESID). Patient-centred screening for primary immunodeficiency: a multi-stage
diagnostic protocol designed for non-immunologists. Clin Exp Immunol 2006;
145:204-214.
Español T, Hernández M, Giner MT et al. Directorio de pruebas diagnósticas de las inmunodeficiencias primarias. Allergol Immunopathol 2005; 33:157-61.
Stiehm RE, Ochs HD, Wilkenstein JA. Immunodeficiency disorders: General considerations: In: Stiehm RE, Ochs HD, Wilkenstein JA (Eds). Immunologic disorders in infants and children. Elsevier Saunders 2004; 289-355.
Leung DYM, Sampson HA, Geha RS et al (Eds). Pediatric Allergy. Mosby 2003.
Buckley RH. Evaluación de una sospecha de inmunodeficiencia. En: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB (Eds). Nelson tratado de Pediatría. Elsevier 2004.
Diagnostic criteria for Primary Immunodeficiencies. http://www.esid.org/workingparty.php?party=3&sub=2&id=73
International Union of Immunological Societies. Primary Immunodeficiency Diseases. Report of an IUIS Scientific Committee. Clin Exp Immunol 1999; 118(Suppl.1):1-28).
Notarangelo L, Casanova JL, Conley ME et al. Primary immunodeficiency diseases: An update from the International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee Meeting in Budapest, 2005. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:883-896.
Ming JE, Stiehm ER, Graham JM. Syndromes associated with Immunodeficiency. Adv in Pediatr. 1999; 46:271-351).
Ballow M. Primary immunodeficiency disorders: Antibody deficiency.
J Allergy Clin Immunol 2002; 109:581-91.
Buckey RH. Primary cellular immunodeficiencies. J Allergy Clin Immunol
2002; 109:747-57.
Wen L, Atkinson JP, Giclas P. Clinical and laboratory evaluation of complement deficiency. J Alllergy Clin Immunol 2004; 113:585-93
Rosenzweig SD, Holland SM. Phagocyte immunodeficiencies and their infections. J Allergy Clin Immunol 2004;113:620-6.
Rosen FS. Severe combined immunodeficiency . A pediatric emergency. J Pediatr 1997; 345-6.
Vitoria-Gasteiz 10 de noviembre de 2006